en la CE, pero no se ha abordado la unión del pico a α5β1 en la CE y su
impacto en la respuesta inflamatoria de la CE.
En un estudio (26), demuestran que la unión de la proteína a la
integrina α5β1 activa el programa inflamatorio de la CE. La proteína
Spike estimula la expresión de moléculas de adhesión ICAM1 y
VCAM1 y la unión de leucocitos a monocapas de EC como TNFa
(citoquina), un inductor bien conocido de respuestas inflamatorias
de EC sostenidas.
Los neutrófilos, los macrófagos y las células epiteliales pulmonares
reaccionan a la proteína a través de la activación de la producción de
citocinas inducida por el receptor tipo toll, un mecanismo subyacente a la
tormenta de citocinas observada en el Covid-19 grave. La integrina α5β1 se
expresa ampliamente en las células inmunitarias y puede cooperar con
receptores de tipo toll para estimular sus vías de señalización. Sin embargo,
las CE humanas expresan pocos o ningún receptor de tipo toll en su
superficie, lo que implica que las interacciones entre los receptores de toll y
la integrina α5β1, no contribuyen al efecto proinflamatorio del pico en el
endotelio.
La vasopermeabilidad excesiva que conduce al edema es otro sello
distintivo del Covid-19 grave. La unión de la proteína a la integrina α5β1, a
través de RGD, estimula la hiperpermeabilidad de las monocapas de EC. La
hiperpermeabilidad inducida, es imitada por su dominio de unión al receptor
y el tripéptido RGD y prevenida mediante anticuerpos neutralizantes contra
la integrina α5β1 y la subunidad de la integrina α5.
La proteína interfiere con la distribución periférica del CD31 (antígeno)
observada en monocapas de CE estables. Debido a que el CD31 exhibe
propiedades adhesivas y se concentra principalmente en las uniones entre
las células adyacentes, su localización alterada en la CE es consistente con
un aumento de la vasopermeabilidad.
Al unirse a α5β1, la proteína cambia el fenotipo de EC para promover la
inflamación vascular. Tras la activación de α5β1 mediada por la Spike, las
CE pierden su capacidad para controlar la permeabilidad o inactivar los
leucocitos, características ambas de la disfunción de las CE. Estos hallazgos
proporcionan información sobre los mecanismos que hacen de la Covid-19
una enfermedad vascular y fomentan el desarrollo de enfoques terapéuticos
que se centran directamente en los cambios vasculares mediados por α5β1.
Dos inhibidores de α5β1, volociximab y ATN-161, desarrollados como
agentes terapéuticos prometedores, bloquearon la adhesión de leucocitos
inducida por la proteína y la hiperpermeabilidad de la CE. De hecho, ya se
ha demostrado que ATN-161 inhibe la infección por el virus del SARS-CoV-2
in vivo.

ESTUDIO DE LA PANDEMIA
Dr. Sergio J. Pérez Olivero (C) Copyright (24/11/21) All Rights Reserved

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