Hizo carrera cortesana y política al servicio de Felipe II, apoyado en buena medida por
su inmenso patrimonio, uno de los más grandes y saneados de la nobleza española.
Sirvió como embajador en Portugal (1579), colaborando con Cristóbal de Moura para
facilitar la unión de Portugal a España. Aspiraba a dirigir el ejército que ocupara el reino
luso, y fue profundamente ofendido por el nombramiento del duque de Alba para este
cometido.
Durante el Viaje de Felipe II a Portugal desde Toledo, pasaron noche en el Palacio de
la Puebla, en la habitación situada al final de la galería de la planta noble.
En compensación por sus servicios, en octubre de 1580 se le encargó el honroso cometido
de la presidencia del cortejo que debía trasladar al monasterio de El Escorial el cadáver
de la reina Ana de Austria, fallecida en Badajoz, y unos meses después fue
recompensado con el virreinato de Nápoles. Según la biografía de Gregorio Leti se llevó
a su nieto Pedro, de ocho años, pero no hay documento alguno que lo pruebe.
Además, en agradecimiento Felipe II le regalo uno de los 5 tapices Gobelinos que
encargo, hoy 2 de ellos en Italia y otros 2 en Francia (más adelante descripción de los de
Francia)
Encargó a Jerónimo Gudiel un libro de la historia de los Girón, publicado en Alcalá de
Henares en 1577: Compendio de alguna historia de España, donde se tratan muchas
antigüedades dignas de memoria y, especialmente, sede noticia de la antigua familia de
los girones, y de otros muchos linajes.
Casó en enero de 1552 con doña Leonor Ana de Guzmán y Aragón, hija del duque de
Medina Sidonia, con quien tuvo 11 hijos, entre ellos Juan, su sucesor en los títulos.
Leonor falleció en Osuna el 23 de noviembre de 1573.
Contrajo segundo matrimonio en 1575 con Isabel de la Cueva y Castilla (m.1619),
hermana de Beltrán III de la Cueva y Castilla, VI duque de Alburquerque, ambos hijos
de Diego de la Cueva y Toledo, mayordomo de Carlos I de España e hijo de Francisco I
Fernández de la Cueva y Mendoza, II duque de Alburquerque. Con su 2ª esposa tendría
un hijo, Antonio, n. en Nápoles en 1585 y m. en Cuéllar 6 años después.
Murió a los 53 años, 1 mes y 19 días y fue enterrado en la Capilla del Santo Sepulcro de
la Iglesia Colegial (Osuna, Provincia de Sevilla)